Sheldon (Jim Parsons) y Leonard (Johnny Galecki) son dos científicos que comparten trabajo y apartamento. Sus vidas cambian cuando Penny (Kaley Cuoco), una aspirante a actriz que trabaja como camarera, se muda al piso de enfrente de los chicos. En su tiempo libre disfrutan visitando la tienda de comics con sus amigos y su compañeros de trabajo, Howard y Raj. Howard (Simon Helberg) es ingeniero y vive con su madre judía, por su parte, Raj (Kunal Nayyar) es originario de India y debido a su timidez solo puede hablar a las mujeres cuando está borracho.